图片源于：https://healthenews.mcgill.ca/researchers-find-a-possible-therapeutic-target-in-the-genetic-landscape-of-aggressive-and-deadly-pediatric-brain-tumours/
一项新研究显示，儿童中枢神经系统中罕见、难治疗的PFA室管膜脑瘤具有独特的3D基因组特征，这些特征可能在以后的治疗中发挥作用。
后颅组A（PFA）室管膜脑瘤是一种起源于大脑和脊髓的罕见、难治疗的儿童肿瘤。由于缺乏有效治疗手段，它们有所有儿童癌症中最高的复发率和最差的预后。
希望即将到来，因为美国德克萨斯州贝勒医学院和加拿大蒙特利尔麦吉尔大学健康中心研究所（RI-MUHC）领导的国际研究团队已经发现了PFA室管膜脑瘤基因组中名为TULIPs的独特三维特征，这些特征最终可能成为开发更有效治疗方法的靶点。这些发现发表在《细胞》杂志上。
“PFA室管膜脑瘤致命。导致对这些肿瘤没有取得有效治疗进展的一个原因是，大多数PFA缺乏明显的推动肿瘤生长的遗传突变。缺乏可以设计特定疗法的明确基因靶标，我们调查了肿瘤的另一个方面，即DNA在细胞核内的存储方式。” 贝勒医学院和德克萨斯儿童医院儿科、血液学-肿瘤副教授，文章的资深作者和主要作者Marco Gallo博士说。
“PFA室管膜脑瘤通常在非常年幼的儿童中被诊断，并且没有有效的治疗。目前唯一可用的放射疗法不起作用，并导致严重的发育和认知问题。这是一个我们希望改变的现实。” 研究所的加拿大儿童肿瘤学Canada Research Chair Nada Jabado博士，本研究的合作资深作者说。
加拿大儿童肿瘤学研究所Nada Jabado博士是孩子健康与人类发展计划高级科学家。
揭示肿瘤细胞基因组的三维配置
人体每个细胞大约有6.6英尺（2米）的线性DNA，以一种能让细胞容易访问最常用基因的方式存储在其核内，并将不经常使用的基因设置在旁边。这就像整理衣柜，最常用的衣物在前面，很少穿的在后面。为了适应小核内，长DNA分子被折叠、扭曲、环绕，导致特定的3D构象，一些更紧密，一些更放松，最终有助于细胞表达所需基因。在这项研究中，研究人员仔细研究了PFA室管膜脑瘤细胞基因组的“地理”（在细胞中发现的所有DNA指令）。
“我们调查了PFAs细胞如何组织它们的DNA在三维空间中，通过在通常非常遥远的基因组区域之间协调强烈的相互作用。我们发现了其他类型的儿童脑癌没有的特定区域，这些区域会在可预测的基因组位置发生循环出现。我们将它们命名为TULIPs（PFAs中的B型超长相互作用），” 本研究的合作资深作者和贝勒和德克萨斯儿童Michael D Taylor博士解释。
研究团队使用Hi-C技术对PFA肿瘤的整个基因组的三维结构进行了简介，并将其与大量不同肿瘤类型和非恶性组织的样本进行了比较。在这个过程中，TULIPs作为非常紧密、难以访问的DNA的特定区域出现，这表明细胞可能不经常使用该区域的基因。
“TULIPs还倾向于在非常长的距离上互相作用。一个TULIP可能在染色体的一端，另一个TULIP在同一染色体的另一端，并且它们发现彼此互相作用的强度令人惊讶，” Gallo教授解释。“不同染色体上的TULIPs也可以汇合并与彼此强烈相互作用。我们还发现TULIPs之外的区域整体上看起来更放松。这很重要，因为TULIPs与细胞的功能相关。”
一个可能可行的化学标记
根据研究结果，TULIPs在带有与DNA相关的蛋白质H3K9上携带一个甲基基团，这是一个可以作为化学标记的蛋白质。事实上，研究团队在PFA患者来源的培养中抑制了H3K9的标记，他们发现了TULIPs之间的相互作用减弱，并且影响了PFA细胞的存活。这些观察结果表明，TULIP相互作用对PFA细胞的生存是重要的，为治疗打开了新的潜在靶点。
“我们认为TULIPs是在祖细胞（从干细胞下降并在生命早期优于成熟细胞的细胞）中在癌症发展的早期阶段存在的短暂结构。然而，还需要更多研究来理解TULIPs的产生机制和调节癌细胞行为的机制，” 同样是本文资深作者，也是麦吉尔大学儿科系教授的Jabado博士说。“通过进一步研究这种机制，我们可能能够探索去除TULIPs以促进肿瘤消除的治疗策略。”
有关本研究：本研究的名为TULIPs装饰PFA室管膜脑瘤的三维基因组。
DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.023
本工作得到魁北克基因组学、基因组加拿大、加拿大政府和魁北克经济和创新部以安大略省研究基金提供支持。进一步支持来自Brain Canada基金会通过加拿大脑研究基金、卫生加拿大以及阿兹里利基金通过阿兹里利加拿大脑研究未来领袖资助、加拿大卫生研究机构（CIHR）项目资助（PJT-156278和PJT-173475）、CIHR博士后奖学金和加拿大研究主席。
关于RI-MUHC
麦吉尔大学健康中心（RI-MUHC）是一家世界知名的生物医学和医疗保健研究中心。该研究所与麦吉尔大学医学院有关，是麦吉尔大学健康中心（MUHC）的研究部门，在加拿大蒙特利尔市内的格兰和蒙特利尔综合医院的研究支持了超过720名研究人员和近1400名致力于广泛的基础、临床和健康结局研究的研究实习生。其研究设施提供了一个充满活力的跨学科环境，促进合作，利用发现旨在改善个体患者跨其整个生命周期的健康。RI-MUHC部分受魁北克健康研究基金（FRQS）的支持。www.rimuhc.ca
媒体联系
法比恩·兰德里
研究传播协调员，麦吉尔大学健康中心
Fabienne.landry@muhc.mcgill.ca
相关新闻
剪枝过多：一项新研究揭示了神经退行性疾病在大脑中是如何发生的|麦吉尔大学健康中心(muhc.ca)
研究人员发现大脑细胞可能对致命的儿童脑瘤易感的原因|麦吉尔大学健康中心(muhc.ca)
Nada Jabado被授予2024年北美L’Oréal-联合国科教文组织妇女科学奖|麦吉尔大学健康中心(muhc.ca)
脑瘤研究人员获魁北克科学杂志的荣誉|麦吉尔大学健康中心(muhc.ca)
